Capitulo 6
METABOLISMO DAS LIPOPROTEINAS
O metabolismo das lipoproteinas é o reflexo das apoproteinas que as constituem. É portanto lógico estudar o seu metabolismo integrado no das apoproteinas.
Digestão dos lipidos
Esteres do colesterol
Os esteres do colesterol são hidrolisados pela colesterol esterase em colesterol e ácidos gordos . O colesterol é absorvido pelas células intestinas na presença de ácidos gordos
Fosfolipidos
As fosfolipases hidrolisam os fosfolipidos originando uma molécula com menos um ácido gordo (lisolecitina no caso da lecitina) e ácidos gordos
Triglicéridos
No intestino a lipase pancreática hidrolisa progressivamente os triglicéridos com formação progressiva de ácidos gordos, di e monogliceridos
cortesia de Dick Bowen
Destino dos ácidos gordos
Os ácidos gordos libertados terão destinos diferentes conforme o comprimento da sua cadeia
Ácidos gordos de curta e média cadeia
Estes ácidos têm um numero de atomos de carbono inferior a 12 e representam uma percentagem reduzida da totalidade dos ácidos gordos. Não são absorvidos pela célula intestinal, entrando directamente para a veia porta
Ácidos de longa cadeia
São absorvidos pela célula intestinal, necessitando estar sob a forma de micelas, para o que são necessarios ácidos biliares
Destino dos acidos gordos
Micelas
Formação de quilomicra
Os acidos gordos são transformados no retículo liso da célula intestinal em triglicéridos, combinando-se com apoproteinas para formar quilomicra
Embora a Apo A seja a apoproteina major dos quilomicra apo B-48 é necessária para a formação dos quilomicra. Alguns minutos após a ingestão de gorduras há aumento da síntese de apo B-48. Por outro lado na a-b-lipoproteinemia (doença em que falta apo B) não se formam quilomicra.
cortesia de E.Harris
Maturação dos quilomicra
Os quilomicra nativos são ricos em triglicéridos, tendo pouco colesterol. A maturação começa na linfa onde recebem colesterol livre e algumas apoproteinas, mas as modificações mais importantes fazem-se na circulação sistémica:
Aquisição de apo C proveniente de outras lipoproteinas
As apoproteinas provêm em especial das HDL . Esta aquisição modula a lipólise pois que a apo C-II é o cofactor da lipoproteina lipase
Hidrólise dos trigliceridos pela lipoproteina lipase
As partículas são sequestradas no endotélio por fusão com os fosfolípidos da membrana externa da membrana, dando assim a possibilidade de o enzima actuar sobre os triglicéridos no interior da molécula. Como consequência da hidrólise liberta-se apoproteina A-I, utilizada na formação de HDL2 a partir das HDL3 e alguma apo C.
Devido a esta intervenção formam-se os remanescentes dos quilomicra, partículas pobres em trigliceridos e ricas em colesterol
Formação dos quilomicra
Aquisição de apo E pelos remanescentes
O enriquecimento em apo E permite o reconhecimento destas particulas pelos receptores pois estes não reconhecem a apo B-48
Captação dos remanescentes
Cerca de 25 a 30% dos remanescentes são captados pelos receptores BE. Admite-se a existência de dois outros receptores para a apo E - os receptores E e a LRP (LDL receptor related protein).
Catabolismo dos quilomicra na medula óssea
Embora a maior parte do catabolismo se faça no figado, estes tambem são metabolizados na medula óssea, tendo-se-lhe atribuído os significados seguintes:
· Fornecimento de lipidos como fonte de energia para a síntese da membrana durante a hematopoiese
· Manutenção de um nível adequado de lipidos - O turnover de ácidos gordos nos adipocitos da medula é muito maior que nos outros adipocitos. Os triglicéridos são utilizados como fonte de energia durante a proliferação celular e há uma relação inversa entre o conteudo nos adipocitos e a hematopoiese
· Libertação de vitaminas liposoluveis como a vitamina A
Metabolismo da apo B-100
Formação das VLDL
A sua formação é muito semelhante à dos quilomicra. Os ácidos gordos libertados por hidrolise dos trigliceridos ou sofrem b-oxidação ou são armazenados como triglicéridos. Os ácidos gordos seriam captados pelos tecidos extra-hepáticos (músculo, tecido adiposo, coração) e numa menor extensão pelo fígado e resintetizados em triglicéridos no figado. Os triglicéridos dirigem-se para o retículo liso e depois para o aparelho de Golgii onde se combinam com a apoproteina B-100 sintetizada no reticulo rugoso para formar vesiculas de VLDL nativas que migram para a membrana basal.
As VLDL deixam as vesículas por exocitose indo para a circulação sistémica através dos espaços de Disse .
Ácidos gordos
Triglicéridos
Retículo liso
GOLGI
__________________________________
Apo B100
Retículo rugoso
Vesículas de VLDL nativas
Exocitose
Espaços de Disse
Circulação
Maturação das VLDL
As VLDL nativas tornam-se maduras pelo enriquecimento em colesterol devido à acção da LCAT e por transferência das HDL
Formação dos remanescentes das VLDL
A lipoproteina lipase hidrolisa os triglicéridos ao mesmo tempo que toda a apo A e grande parte da apo C é transferida para as HDL, recebendo em troca apo E
No decorrer destas trocas a apo B-100 não é trocada pelo que os remanescentes das VLDL assim formados têm pouca apo A e apo C mas são ricos em apo B-100 e apo E ao mesmo tempo que são pobres em trigliceridos e ricas em colesterol esterificado.
cortesia do prof. William Christie
Estes remanescentes são geralmente descritos como IDL e b-VLDL. Para a maior parte dos autores os remanescentes habitualmente formados são as IDL, formando-se as b-VLDL apenas após uma alimentação rica em colesterol.
Destino dos remanescentes das VLDL
Na maior parte dos animais os remanescentes são reconhecidos pelos receptores BE do figado . No homem só 50% têm este destino. Os remannescentes não reconhecidos são captados pelos receptores mas não internalisados , sendo os trigliceridos hidrolisados pela triglicerido lipase hepática formando-se as LDL nativas
Maturação das LDL
As LDL nativas perdem apo E e recebem colesterol para se transformarem na sua forma madura, muito rica em colesterol e contendo apenas apo B.
Catabolismo da apo B-100
Será estudado com os receptores:
Semelhança entre o metabolismo dos quilomicra e das VLDL
Há alguns pontos comuns entre o metabolismo destas duas lipoproteinas:
· Transporte de trigliceridos. Os quilomicra transporam trigliceridos alimentares (trigliceridos exogenos) e as VLDL trigliceridos de origem metabolica (Trigliceridos endogenos)
· Necessidade da apo B para a sua formação, B48 no intestino e B-100 no figado
· Analogia na degradação . Tanto os quilomicra como as VLDL transformama-se em remanescentes - remanescentes dos quilomicra no primeiro caso, IDL e b-VLDL no segundo
cortesia de J.M.Botto
.
Metabolismo da apoproteina A
Transporte reverso do colesterol
As lipoproteinas contendo apo B têm a função de transportar lipidos para as células.
As contendo apo A transportam colesterol das celulas para o fígado para aí ser catabolisado - é o transporte reverso do colesterol
Este transporte reverso faz-se em três fases
· Efluxo do colesterol das celulas exta-hepaticas para o plasma.
· Modificações intravasculares do colesterol por um processo envolvendo a LCAT e a transferência dos esteres do colesterol para a apoproteina B.
· Transferência do colesterol para as células hepáticas.
Efluxo do colesterol
O efluxo do colesterol é determinado pela composição da membrana celular e das lipoproteinas aceitadoras
Composição da membrana
A natureza dos microdominios membranários envolvidos no efluxo do colesterol não é bem conhecida. O local mais provável parece ser representado por invaginações da membrana sem clatrina (caleolae) caracterisadas pela presença de caveolina. Nas caveolae encontra-se mais colesterol livre e fosfolípidos que nas outras partes da membrana. As caveolae tambem contêm proteina G provavelmente envolvidas na transdução do sinal induzido pelas HDL
Lipoproteinas aceitadoras
A eficiência do efluxo do colesterol depende também de diferenças no tamanho, fluidez e composição proteica das lipoproteinas aceitadoras
· Tamanho. As particulas pequenas são mais efectivas que as grandes. Descreveram-se conforme as dimensões três subclasses de LpA-I, sendo as de dimensão menor muito mais efectivas.
· Fluidez. O efluxo de colesterol aumenta com a fluidez das partíiculas. A insaturação e a menor dimensão das cadeias dos ácidos gordos aumentam a fluidez
· Composição. A apoproteina A-I é muito mais efectiva que a A-II e facilita o efluxo.
Modificações intravasculares
A transição estrutural das HDL nativas, discoides, em esteres do colesterol e trigliceridos, para HDL maduras, esféricas, com um núcleo central de esteres do colesterol é catalisada pela LCAT. No decurso desta conversão a apo E é substituída por apo A-II até a relação E/AI passar para 1/7.
O aumento de hidrofobia provocado pela esterificação do colesterol leva os esteres a moverem-se para o interior do disco originando a forma esferica e deixando na periferia espaço necessário para receber mais colesterol livre .
A particula formada é a HDL3. A adição de material de superficie proveniente dos remanescentes dos quilomicra e VLDL e a acção da LCAT transforma-a em HDL2.
Transferência do colesterol
As HDL são captadas por receptores sendo os esteres do colesterol transferidos por retroendocitose ou por translocação.
cortesia de S.Conova
Na translocação as HDL nativas são captadas pelos receptores dos macrófagos e recebem o colesterol, tomando uma forma esférica
A retroendocitose é uma endocitose mediada por receptor. As HDL são captadas pelos macrófagos e recebem os esteres do colesterol. São necessários a CETP e a apo CI .
Intercambio das apoproteinas
Como vimos, no decorrer do metabolismo há um intercambio constante de apoproteinas.
As apo B transportam o colesterol para os tecidos periféricos enquanto as apo E promovem o retorno do colesterol para o fígado.
As HDL são um depósito de apo C que quando cedida aos quilomicra e VLDL activa a lipoproteina lipase.
Pelo contrário as HDL recebe apo AI das partículas residuais que irá activar a LCAT.
Lipoproteinas e ateroesclerose
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