CAPITULO 7
METABOLISMO DO COLESTEROL
Catabolismo
Os esteres do colesterol para serem absorvidos têm de ser hidrolisados em colesterol e acidos gordos.
A absorção é auxiliada pelos produtos da hidrolise de outros lipidos como os monogliceridos e ácidos gordos e pelos fosfolipidos e sais biliares.
A hidrolise dos esteres do colesterol é feita pelas colesterol esterases hepática e intestinal
Na mucosa intestinal a maior parte do colesterol é reesterificada de novo pela sintetase dos esteres do colesterol
A síntese não necessita nem de ATP nem de CoA
O colesterol reesterificado é incorporado nos quilomicra e passa para a linfa, sendo em grande parte reabsorvidos pelo fígado
Aí são hidrolisados por uma colesterol-esterase
Também podem ser resintetizados por uma acil-Coa-colesterol-transferase que necessita de CoA
Sintese
Cerca de metade do colesterol do organismo é sintetizada de novo.
10% é sintetizado no figado, 15 % no intestino e o restante noutros tecidos.
A sintese do colesterol efectua-se no citoplasma e microsomas a partir de uma unidade de dois carbonos, o acetil-CoA.
Principais etapas
¨ Formação de um composto em C6 (acido mevalonico a partir da combinação de três Ac.CoA
¨ Descarboxilação desta unidade numa unidade em C5, o isopentenilpirofosfato
¨ Combinação de seis unidades em C5 para dar o esqualeno
¨ Ciclização do esqualeno em colesterol
¨ Ciclização do esqualeno em colesterol
Formação do mevalonato
Forma-se hidroximetilglutaril CoA((HMGCoa) pela condensação sucessiva de três moleculas de acetil-CoA
A reacção é catalisada dela HMG-CoA sintetase origina o hidroximetilglutaril-CoA, reacção já estudada a propósito dos corpos cetónicos
Em seguida o HMG-CoA é reduzido por duas moleculas de NADPH em mevalonato pela acção da HMG-CoA redutase
Formação de isopentenilpirofosfato e do farnesil pirofosfato
Duas fosforilações sucessivas catalisadas por cinases formam o 3,5-bisfosfomevalonato
Este é descarboxilado em seguida pela bisfosfomevalonato descarboxilase
O farnesil pirofosfato pode participar na síntese de outros compostos
Síntese do esqualeno
O esqualeno resulta da condensação de seis isopentenilpirofosfatos.
Uma isomerase transforma o isopentenilpirofosfato em dimetilalilpirofosfato.
Este condensa-se com um isopentenilpirofosfato para dar geranilpirofosfato, pela acção da preniltransferases
Outra condensação irá formar o farnesilpirofosfato,catalisada também pela preniltransferase
Dois farnesilpirofosfato condensam-se ao mesmo tempo que são reduzidos pelo NADPH, para dar o esqualeno,reacção catalisada pela esqualeno sintetase
Ciclização do esqualeno
A formula do esqualeno pode conceber.se de um modo que permite antever a sua ciclização
A primeira estrutura cíclica formada é o lanosterol
Formação do colesterol
O lanosterol difere do colesterol por:
- · Três metilos em excesso
- · Dupla ligação em 8-9 e não em 5-6..A migração da cadeia lateral origina o desmosterol
- ¨ Dessaturação da cadeia lateral
No decurso da sua ciclização em lanosterol, a estrutura do esqualeno vai-se apagando progressivamente. A fixação de um hidroxilo sobre o futuro C3, induz um rearranjo da molécula com:
- · Ciclização dos quatro ciclos
- · Deslocamento de dois metilos
Formação de outros compostos
O farnesilpirofosfato é uma placa giratória para a síntese de noutros compostos:
- · Proteínas geranilfosforiladas
- · Ubiquinona
- · Dolicol
- · Proteínas farnesiladas
Regulação
O organismo humano sintetisa 1g/dia de colesterol e consome 0,3.
O colesterol sintetizado e alimentar é utilizado para a formação das membranas e sintese de hormonas esteroides e de ácidos biliares, sendo a maior parte do colesterol utilizada para a sintese dos ácidos biliares.
A biosintese do colesterol é controlada essencialmente pela HMG-CoA redutase
Os produtos finais da metabolização do colesterol são os ácidos biliares sintetisados no figado, sendo o principal mecanismo de eliminação do colesterol em excesso.
Diferenças com o colesterol
Comparando com o colesterol os ácidos biliares apresentam as seguintes diferenças
¨ Isomeria a em C3
¨ Ausencia de dupla ligação
¨ Existencia de oxidrilos
¨ Cadeia lateral mais curta e oxidada
Para a transformação do colesterol em ácidos biliares é portanto preciso:
· Desaparecimento da dupla ligação
· Isomerização do oxidrilo
· Hidroxilações
· Amputação e oxidação da cadeia lateral
Os ácidos biliares primários são sintetizados no fígado ao contrário dos secundários que são formados no intestino pela acção das bactérias intestinais
Sintese
Para a sintese dos ácidos biliares o colesterol tem que sofrer as seguintes alterações
¨ Desaparecinento da dupla ligação
¨ Isomerização em C3
¨ Hidroxilação em 7 e 12 para o ácido cólico e em 7 para o quenocolico
¨ Cadeia lateral mais curta e amputada
Síntese dos ácidos biliares primários
O colesterol é inicialmente hidroxilado em 7a-hidroxicolesterol
Esta reacção é catalisada pela 7 – a – hidroxilase, enzima requerendo oxigénio, NADPH e citocromo P-450
Seguem-se hidroxilações catalisadas por monoxigenases
Forma-se o desoxi-colil-CoA por uma 27-hidroxilação
Estas duas reacções necessitam de oxigenio, NADPH e CoA
Síntese dos ácidos biliares secundários
A remoção do oxidrilo em 7 pelas bacterias intestinais transforma o quenocolico em litocolico e o colico em desoxicolico
Conjugação dos ácidos biliares
Os ácidos biliares aparecem na bilis conjugados com a glicocola ou a taurina.
Para a conjugação combinam-se inicialmente com o CoA e necessitam de ATP
Tambem se podem conjugar com sulfatos
Circulação enterohepatica
A produção de ácidos biliares pelo figado é insuficiente para preencher as necessidades do organismo.
Para assegurar um fornecimento adequado, os ácidos biliares são reabsorvidos depois de desconjugados voltando para o figado pela veia porta – é a circulação enterohepatica.
Por este processo um pequeno pool de ácidos biliares (3-5 g) é reciclado 6 a 10 vezes com um rendimento próximo dos 100%
Regulação da sintese
A sua actividade é aumentada pelo colesterol e diminuida pelos sais biliares,
A circulação enterohepatica colabora indirectammente na regulação pois quando funciona os sais biliares que retornam ao figado inibem o enzima, e quando não funciona a ausencia estimula-o
Funções dos ácidos biliares
Representam o único mecanismo de eliminação do colesterol em excesso
Diminuem a tensão superficial emulsionando os lipidos em gotículas de menor diâmetro, o que aumenta a superfície de acção das lipases
Solubilizam o colesterol na bílis
Facilitam a absorção das vitaminas liposoluveis
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